Το κεντρικό κτήριο του Μουσείου βρίσκεται στην ανατολική Θεσσαλονίκη στη λεωφόρο Βασιλίσσης Όλγας 68. Πρόκειται για έπαυλη των αρχών του 20αι., γνωστή ως «Έπαυλη Μοδιάνο», καθώς κτίσθηκε για κατοικία της οικογένειας του τραπεζίτη Γιακό Μοδιάνο, αλλά και ως « Παλαιό Κυβερνείο», επειδή υπήρξε έδρα  του εκάστοτε Διοικητή Μακεδονίας και αργότερα του Υπουργού Βορείου Ελλάδος.

                        
Η έπαυλη αποτελεί ένα από τα εναπομείναντα δείγματα μεγαλοαστικής κατοικίας σε εκλεκτικιστικό ύφος, που εύποροι  Θεσσαλονικείς διαφόρων εθνοτήτων - Έλληνες, Εβραίοι, Τούρκοι, Αρμένιοι - κατασκεύαζαν στην περιαστική τότε Θεσσαλονίκη, δηλαδή στην ανατολική επέκταση της πόλης∙ η περιοχή αυτή ονομάστηκε συνοικία των «Πύργων» ή  «Εξοχών» από τις παραθαλάσσιες πυργόσχημες επαύλεις με τις  μεγάλες κατάφυτες αυλές. Η κατασκευή της πραγματοποιήθηκε γύρω στα  1905-1906 σε σχέδια του αρχιτέκτονα  Ελί Μοδιάνο, ο οποίος πρόσθεσε στο εκλεκτικιστικό της ύφος -κυρίως στα κιγκλιδώματα  και τα μεταλλικά θυρόφυλλα της κεντρικής εισόδου -στοιχεία Art Nouveau, του  νέου καλλιτεχνικού ρεύματος που γνώρισε κατά τη διάρκεια των σπουδών του στο Παρίσι στα τέλη του 19ου αιώνα.

Η διαμόρφωση των όψεων ακολουθεί την τυπική τριμερή διαίρεση βάση-κορμός-στέψη, με βαριά λίθινη ακανόνιστη τοιχοποιία στο ημιυπόγειο, ελαφρότερη επεξεργασία με επιχρισμένες επιφάνειες, εμφανείς πλίνθους και μεγάλα ανοίγματα στον κορμό, δηλαδή στους δύο κύριους ορόφους και στέγη με φολιδωτά κεραμίδια και παράθυρα στη στέψη. Αυτά είναι και τα τέσσερα επίπεδα του κτiρίου, συνολικής έκτασης 1200 τετρ.μέτρων∙ καθένα από αυτά περιέχει ένα μεγάλο κεντρικό οκταγωνικό χώρο γύρω από τον οποίο αναπτύσσονται ασύμμετρα τα δωμάτια της έπαυλης. Η ασυμμετρία  αυτή, που προβάλλεται και στις όψεις, είναι χαρακτηριστική της εκλεκτικιστικής διάθεσης αλλά και της γραφικότητας (pittoresque) του συνολικού ύφους αυτών των επαύλεων. Ένας βαθύς, διώροφος εξώστης καμπυλώνει τη νοτιοδυτική γωνία του κτηρίου με κίονες και ελλειψοειδή τόξα στην περίμετρο∙ η διώροφη αυτή «loggia» (στοά), με θέα τη θάλασσα δυτικά και την κορυφογραμμή του Ολύμπου στα νότια, καθιστούσε ξεχωριστή την έπαυλη Μοδιάνο από τις υπόλοιπες της περιοχής. 

Ως κατοικία των Μοδιάνο το κτήριο χρησιμοποιήθηκε ελάχιστα: το 1913, αμέσως μετά την απελευθέρωση της Θεσσαλονίκης,  αγοράστηκε από το ελληνικό δημόσιο και παραχωρήθηκε στη βασιλική οικογένεια, κατόπιν στο Γενικό Διοικητή Μακεδονίας, για να ξαναγίνει ανάκτορο για τον Γεώργιο Β΄, ο οποίος πρόσθεσε το  1937 το φυλάκιο στην ανατολική όψη. Το 1947 εγκαθίσταται στο κτήριο η νεοϊδρυθείσα Στρατιωτική  Ιατρική Σχολή, στις αρχές του 1960 η Ιερατική Σχολή και στα τέλη ο Υπουργός Βορείου Ελλάδος ως το 1970, που παραχωρείται στο ιδρυθέν την ίδια χρονιά ως ΝΠΔΔ Λαογραφικό και Εθνολογικό Μουσείο Μακεδονίας. Όλες αυτές οι χρήσεις επέφεραν στο κτήριο αλλαγές και προσαρμογές, ενώ ο διάκοσμος υπέστη σημαντική φθορά (οροφογραφίες της διώροφης στοάς). Με την πρώτη προσεκτική αποκατάσταση που πραγματοποίησε το 1970-1972 η Τεχνική Υπηρεσία Ν. Θεσσαλονίκης, σύμφωνα με μελέτη που συντάχθηκε από ειδικούς με επικεφαλής  τον καθηγητή Νικόλαο Μουτσόπουλο,  διαμορφώθηκε  το κτήριο σε Μουσείο ενώ με τη δεύτερη σημαντική αποκατάσταση και ανάπλαση την περίοδο 1995-2000, σύμφωνα με μελέτη της 4ης Εφορείας Νεωτέρων Μνημείων και του ΛΕΜΜ-Θ, επιστεγάστηκε το αίθριο του 3ου ορόφου και κατασκευάστηκε ο πύργος με το κλιμακοστάσιο διαφυγής στον ακάλυπτο. Το έργο αυτό χρηματοδοτήθηκε από την Ευρωπαϊκή Ένωση, τον Οργανισμό «Θεσσαλονίκη πολιτιστική πρωτεύουσα της Ευρώπης, 1997», το Υπουργείο Πολιτισμού και το  Υπουργείο  Μακεδονίας-Θράκης.

Σήμερα, το κτήριο του  ΛΕΜΜ-Θ, κηρυγμένο ήδη από το 1980 ως διατηρητέο μνημείο μαζί με τον αύλειο χώρο του, στεγάζει τις μόνιμες και περιοδικές εκθέσεις του ιδρύματος, τις αίθουσες εκπαιδευτικών προγραμμάτων, βιβλιοθήκη- αναγνωστήριο, το πωλητήριο και τα γραφεία του προσωπικού.

Ο κήπος του Μουσείου, έκτασης 2500 τ.μ., ο μισός σχεδόν της αρχικής ιδιοκτησίας της έπαυλης Μοδιάνο, παραμένει ένας από τούς λίγους μεγάλους αύλειους χώρους της περιαστικής Θεσσαλονίκης των αρχών του 20ου αι. Πρόσφατα εγκρίθηκε από το Υπουργείο Πολιτισμού, στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Πολιτισμός», η  χρηματοδότηση για την  ανάπλαση ολόκληρου του αύλειου χώρου και την ανέγερση μικρού κτηρίου σε ξέφωτο της αυλής, όπου παλαιότερα υπήρχε πρόσκτισμα.

Οι χώροι του  ΛΕΜΜ-Θ φυλάσσονται και προστατεύονται όλο το 24ωρο.